临床试验方案修订对临床试验结果和费用的不良影响

的测试提议是应有的测试顺利有序着手的理论上，其一经制订并许可就理应严密可执行。在仅仅的的测试着手过程之中，有时对的测试提议已对必要完成增补。但是，如果增补不够小心谨慎的话，就可能冲击到试制结果、试制天数和试制费用。

长期以来，对于药学一些公司和CRO一些公司而言，因的测试提议的增补而随之而来的计划外的提从前、之中断和要花费都是很大的挑战。尽管握有严密和深入的之外送审和许可流程，大多数定稿的提议还是会增补多次，特别是III期学术研究。

旧金山塔夫茨药物开发新学术研究之中心(Tufts CSDD)与15家大之中型药学一些公司和CRO一些公司协作，收集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的全球的测试提议，并对互为理应的984次提议增补完成分析，以了解如何经营管理和增加计划外的大量要花费，以及对已定稿提议想到重大转变而随之而来的学术研究提从前情况。就其见表1。

学术研究只分析了重大突破的、全球性的提议增补。即在全球各地区、经过一个委员会或者管制部门核准，还须要之外许可的才能试行的增补。大以外局限于某个国家所的增补被无关在外。

进行这项学术研究的一些公司包含有艾伯维、Alexion、安进、卡罗平山、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试制提议之中，有57%经历了据估计一次的重大突破增补，最少每个提议有2.1次重大突破增补，其之中31个提议增补单次超过5次。另外，I期、II期和III期提议的最少增补单次分别是2.2、2.3和1.9次。

所有重大突破增补之中，2015年数据集为45%被进行的一些公司认作“以外”或“显然”可以尽量避免的。可以尽量避免的增补包含：提议设计不足之处、叙述从前后不一致以及入组规范不行不通。这类增补在2010年的学术研究提议之中数目为33%。另外，每3个重大突破增补之中就有1个被表述为“显然不可尽量避免”，包含生产上的变化和管制部门立即的增补。见表2。

重大突破增补大多数起因在入组过渡阶段(62%)，其之中23%起因在首名病患第一次口服从前。15%的重大突破增补起因在停止入组后。就增补倡议人而言，74%由申办方倡议，20%是因为管制部门的立即而完成的，另外有6%是由于主要学术研究者的诱因。

增补使得学术研究等待时间缩短，整体而言学术研究持续性等待时间和口服天数分别最少增加了18%和64%。最少来看，与没增补提议的学术研究互为对来说，起因据估计1次重大突破增补的学术研究持续性等待时间要长3个月(580天vs 490天)。

从开销来看，增补后的学术研究提议通常比未增补从前仅仅择优和入组病患数明显增加。另外，重大突破增补的试行须要要花费开销，II期和III期提议的1次增补所涉及到的必要服务费之中位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

重大突破增补既会对择优和入组起到积极的作用，但也会产生愈发长的口服天数和愈发高的服务费。本学术研究标示出，一个典型的增补会增加65天的学术研究天数(之中位值)。增加的等待时间之中，46%运用于可执行所须要的转变。而总等待时间表的43%与获得高管层以及一个委员会许可互为学术研究结果标示出，III期学术研究的一项重大突破增补的开销的之中位值是53.5万美元，比最初短期内的要高。这个位数大以外反映必要开销，而且因为进行调查的一些公司只简报了以外开销，这个位数并不完整。增补提议随之而来的最高的必要开销是变愈发供理应商合同以及额外付清给一个委员会的服务费。而因此增加的间接开销毕竟远高于必要开销。据计算急于开发新一个抗病毒的服务费(必要开销以致于与药理学开发一新人力和交通设施之外的开销)，试行一项III期学术研究提议的重大突破增补随之而来的间接开销的分之一比必要开销高3-4倍。

提议增补缩短了药理学学术研究持续性的等待时间，最小的代价是提从前了消费市场上理应用一新化疗方法和那些须要赢取这些食品的病患的等待时间。很多一些公司都不太可能意识到，理应增加大量增补提议的情形起因。

要增加不必要的提议增补，要对下游的研发计划和提议设计过程完成重要的改进。目从前愈发多的一些公司使用预测性的分析，以在早期决策过渡阶段设法增加提议修改频率。针对提议增补着手后续学术研究，包含评估提议增补可执行对等待时间冲击，对学术研究之中心可执行稳定性颗粒度分析，以及了解进行学术研究的病患的潜能。

意味著的药物开发新所处愈发高的风险、愈发低的稳定性和愈发高的投资自然环境之中，增加可尽量避免的提议增补，可以节省等待时间和服务费，意味着水资源的重新分配，并推行学术研究愈发高效的可执行。

(可能：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

译者刊登于《国际食品检验高效率学术研究》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5